基于來自臨床III期研究的高質量循證醫學證據，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應證，于2023年6月正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良。創新本就不易，后來居上、“全球首創”就更是難上加難，自主研發的藥物如果能夠做到這一點，無疑意義非凡。而近期，百濟神州與綠葉制藥開展合作，負責商業化的一款注射用戈舍瑞林微球(“百拓維”)就實現了這樣的創新突破!目前注射用戈舍瑞林微球已在國內接連獲批前列腺癌和乳腺癌治療兩項適應癥。相信讀者們和奇點糕一樣，第一時間看到“微球制劑”自然會對它的由來和創新性價值感到好奇，那就聽奇點糕慢慢道來吧。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

微球雖小，優勢卻大，背后學問有哪些?顧名思義，微球是指尺寸在微米級(直徑一般為1-250微米)的球體，而微球制劑類藥物的制備需通過物理手段，將治療藥物溶解或分散到高分子材料中來實現，根據微球結構和性質的不同，可將微球制劑分為成孔性微球、雙層微球及磁性微球三類。不管是哪一類微球制劑，通常都以皮下或肌肉注射的方式給藥，而后隨著微球載體材料的降解，藥物就會在患者體內緩慢釋放。

微球制劑的制備及釋放過程——以關節炎治療藥物為例(圖片來源：Bioactive Materials)

不難看出，微球制劑的起效模式，很適合需要重復多次、乃至長期接受特定藥物治療的患者：微球制劑平穩、持續、緩慢釋放藥物，不僅能保持患者體內血藥濃度、延長藥物作用時間、避免藥物過早釋放，還意味著“打一針管很久”，患者不必頻繁接受注射，這對改善患者治療過程中的依從性很有幫助[1];如果材料選擇得當，微球制劑還能靶向特定的組織或器官。自1986年首個微球制劑上市，到現在也已經過了30多年，全球共有18款微球類藥物上市，治療的疾病則覆蓋癌癥、內分泌疾病、精神分裂癥等，其中最早在我國上市的微球制劑，均為針對前列腺癌的促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑藥物。而且隨著微球技術、材料和研發思路不斷升級，微球制劑長效性、安全性和靶向性也越來越好。

但創新是永不止步的，用于前列腺癌治療的微球制劑更是亟待革新。前列腺癌領域早期長效微球制劑產品均在上個世紀上市，鑒于當時設備、技術和質控等條件限制，產品質量的穩定性、可控性，以及技術先進性等方面都存在問題，很難跟上革新的要求。而作為全球首個獲批上市的戈舍瑞林微球制劑，百拓維研發“啟航”的動力還不止于此，面對的挑戰也不在少數，但為了給癌癥患者帶來更好的治療選擇，輕舟就必須沖過萬重山。直面高深技術壁壘，自主創新是唯一選擇與此前獲批治療前列腺癌的其它分子一樣，戈舍瑞林也是在臨床長期應用的GnRH激動劑藥物，且是雄激素剝奪治療(ADT，俗稱去勢治療)的重要選擇，其使用貫穿前列腺癌治療的全過程，還往往與其它治療手段聯合使用;而相比亮丙瑞林等同類藥物，戈舍瑞林與GnRH受體的親和力更高，因此能夠更好地改善患者癥狀和PSA等實驗室指標[2-3]。

ADT治療往往貫穿前列腺癌治療全過程

但當前我國臨床上使用的戈舍瑞林，藥物劑型均為緩釋植入劑，其藥物釋放過程相對較不穩定、患者體內血藥濃度波動較大[4]，甚至可能出現“閃爍反應”，即GnRH激動劑治療使患者睪酮水平短暫升高，可能加重前列腺癌本身導致的各種臨床癥狀，乃至危及患者生命[5];此外，戈舍瑞林植入劑注射要使用粗針頭，患者看到針頭可能心生恐懼，醫護人員的操作也有難度，還需要做專門的準備工作，這實在稱不上對醫患雙方友好。更何況我國前列腺癌患者正不斷增多，預計到2030年每年新發病例將突破30萬例[6]，需要治療的患者越來越多，但戈舍瑞林植入劑卻停滯不前，肯定不能實現讓前列腺癌患者活得更久、活得更好的目標。迫切的臨床需求，就會轉化為藥物研發的動力。而從微球技術的角度來看，國產藥物實現突破還有另一層極為重要的意義：既往獲批上市的微球制劑，特別是長效緩釋微球制劑，均為國外企業所研發，而我國自研微球制劑此前還不能突破同類進口藥物的技術障礙，已獲批的國產GnRH激動劑微球實際上并未通過一致性評價，意味著它們打破不了國外先進技術的壁壘。

研發起步晚、技術難度大，國產微球制劑想要以研發而非仿制實現全球首創，難度可想而知。而注射用戈舍瑞林微球能夠實現突破，離不開我國研究人員的不懈努力，來自臨床III期關鍵研究的詳實證據，則是注射用戈舍瑞林微球改善患者治療體驗的實證。療效不減但治療體驗更好，微球創新邁出成功第一步，據相關人士介紹，戈舍瑞林微球研發項目于2010年正式立項，經過5年多的不懈探索，研發團隊相繼突破了關鍵高分子輔料合成、藥效學和藥理學的系統化評價、長效微球制劑的規模化放大等一系列難題，使其于2016年獲批開始臨床研究，并于2021和2022年相繼完成治療前列腺癌、乳腺癌的關鍵臨床III期研究，進而獲批上市。

作為全球首個且唯一獲批的戈舍瑞林微球產品，百拓維從關鍵輔料到制劑均為我國自主研發，且采用了二代乳化溶劑揮發法更新工藝，實現了高達90%以上的藥物包封率和批次間高穩定性，并改善藥物的釋放效果。該產品打破了20多年來進口戈舍瑞林植入劑的壟斷地位，而且沒有單純仿制早先上市、不夠先進的微球制劑，而是選擇走劑型改良的開發策略。目前注射用戈舍瑞林微球用于前列腺癌的臨床III期研究論文已公布，從研究結果來看，注射用戈舍瑞林微球的去勢成功率與戈舍瑞林植入劑相當：該研究采用非劣效性設計，治療29天時(起始治療后的第2次注射)兩組去勢患者比例分別為99.3%和100%，維持至第85天時(起始治療后第3次注射)的比例則分別為99.3%和97.8%，注射用戈舍瑞林微球療效達到非劣于戈舍瑞林植入劑的標準。在主要終點及其它次要終點表現相當的情況下，注射用戈舍瑞林微球組患者注射部位不良反應(如疼痛、紅腫等)發生率顯著低于戈舍瑞林植入劑組(0 vs. 1.4%)，證實了其改善患者治療體驗的價值，畢竟傳統植入劑注射針頭有1.6毫米粗，而注射用戈舍瑞林微球針頭外徑僅為0.8毫米，改善顯而易見;此外，研究中也未發現與注射用戈舍瑞林微球治療相關、并導致停藥和退出研究的不良事件[7]。復旦大學附屬腫瘤醫院副院長、泌尿腫瘤 MDT 首席專家葉定偉教授指出，注射用戈舍瑞林微球在臨床療效和安全性與植入劑型一致，注射方式、患者體驗更佳，為前列腺癌臨床治療提供了更多選擇。

百拓維治療前列腺癌的臨床III期研究安全性數據匯總，基于來自臨床III期研究的高質量循證醫學證據，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應證，于2023年6月正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良型新藥”的身份注冊獲批，此類藥物是指含有已知活性成份的新劑型(包括新的給藥系統)、新處方工藝、新給藥途徑，且應“具有明顯臨床優勢”，即顯著提高療效或保持療效的同時，顯著降低不良反應或相關風險，或顯著提高用藥依從性。隨著人口老齡化等因素的影響，前列腺癌等惡性腫瘤患者的人數不斷擴大，且患者往往需要長期甚至終生服藥。注射用戈舍瑞林微球作為長效微球制劑，顯然是應對上述改變的有效策略，它能減少患者掛號就醫頻次及接受注射治療的成本，改善患者治療依從性和醫療資源利用率，而未來如注射用戈舍瑞林微球還有望進一步加強可及性，為患者提供經濟實惠的選擇。

來源：奇點糕      相關閱讀：

精密電子制造無塵車間環境控制與施工要點 CEIDI西遞

小容量注射劑潔凈車間設計布局與生產工藝匹配經驗

生物潔凈室在生物制藥凈化車間中的裝修設計